La plupart des anti-infectieux actuellement utilisés en clinique sont apparus après le milieu du siècle précédent. L’apparition de ces médicaments a pu laisser envisager que le traitement des maladies infectieuses était définitivement résolu. Malheureusement, de nombreuses résistances microbiennes, concernant la plupart des classes thérapeutiques existantes, sont apparues et posent dorénavant un problème majeur de santé publique. Il y a donc urgence à proposer de nouvelles molécules capables de contrer ces phénomènes de résistance.
L’objectif principal de cette thématique du LG2A est de synthétiser, d’évaluer et de mieux comprendre le mécanisme d’action de nouveaux antimicrobiens de type :
Antiviraux : inhibiteurs du virus de l’hépatite C, virus de la dengue et/ou du virus du Sida (développements de structures (i) nécessaires à la compréhension du mécanisme d’action passant par une voie différente d’une inhibition de la NS5B pour les dérivés présentant un cycle isothiazole (ATSAOs), (ii) ciblant le virus de la DENGUE et visant plus particulièrement la protéine NS5),
Antiparasitaires : antipaludiques (synthèse asymétrique d’hétérocycliques de structure quinoléiniques, pyridiniques ou autres : inhibiteurs notamment de la formation d’hémozoïne).
Antibactériens : complexants du fer (analogues de sidérophores : pyoverdine, acide rhodothorulique…) ou inhibiteurs de pompes d’efflux pouvant être couplés à des antibiotiques connus ou modifiés tels que des fluoroquinolones afin de contrer les phénomènes de résistances dus à une concentration intracellulaire diminuée en antibiotiques ; molécules de nature glycolipidique (Pivert).
La thématique antimicrobienne, par une approche multidisciplinaire, a pour objectif de synthétiser et d’étudier de nouveaux antiviraux, antibactériens et antipaludiques. Elle fédère les compétences de chacun des membres de cette thématique en synthèse peptidique, hétérocyclique, glycochimie, en modélisation moléculaire (interaction fer-ligand, docking, dynamique moléculaire, développement de champs de forces empiriques : licence des logiciels libres à partir du site Internet http://q4md-forcefieldtools.org/ (collaboration avec le SBMRI, San Diego, USA ), analyses physico-chimiques (étude des complexes Fer-ligands) et en microbiologie et parasitologie (tests in vitro, études des mécanismes d’action).
Les interactions moléculaires sont au cœur des processus biologiques mis en jeu dans les systèmes vivants. Une bonne compréhension de ces phénomènes est ainsi nécessaire si l'on veut développer de nouveaux outils thérapeutiques pour traiter les principales pathologies d'intérêt. Ce thème, mis en place au LG2A, a ainsi pour objectif de développer des activités centrées sur la mesure et la compréhension de ces interactions moléculaires dans le but de fournir de façon raisonnée de nouvelles molécules actives ou d'améliorer la vectorisation. Pour cela, nous nous appuyons sur des compétences fortes en chimie des sucres (oligosaccharides et cyclodextrines) et chimie hétérocyclique ainsi qu'en physico-chimie et en modélisation moléculaire. Les principaux thèmes développés sont:
